| 초록 |
□ 연구개요 • 전이성 전립선암에서 과발현되는 표적단백질 (Hepsin, PSMA, mTOR)에 특이적으로 결합하는 내인성 카이랄리간드 화학구조에 기반한 신규 물질을 설계하고 합성함 • 구조-활성 상관관계 연구를 통하여 표적 단백질에 선택적으로 결합하는 신규 카이랄 저해 화합물을 발굴하고 작용 기전을 규명함 • 카이랄 저해 화합물을 in vitro 와 in vivo에서 타겟 선택성과 유효성을 평가하여 전이성 전립선암 진단과 치료의 원천기반 해외 슬롯 머신을 확보함 □ 연구 목표대비 연구결과 • Hepsin (헵신) 저해 물질 합성 및 활성 평가 √ Ac-Leu-Arg(phenylguanidine)-kbt 구조에 기반한 dipeptide 헵신 유도체 설계 및 합성 √ Leu-Arg dipeptide에 PEG linker로 연결하고 DOTA를 도입한 신규 hepsin 화합물 합성과 xenograft 동물 모델 이용한 양전자단층촬영(PET) 영상을 통한 검증 • PSMA(전립선특이막항원) 저해 물질 합성 및 표지화 연구 √ Glu-urea-Lys scaffold의 Lys과 Glu 부분 유도체 합성 및 절대배열 변화에 따른 PSMA저해 활성 평가 √ PSMA리간드에 광학염료 SulfoCy7를 도입한 화합물 합성 및 in vitro 활성 평가 √ PSMA와 hepsin을 동시에 저해하는 heterobivalent 리간드 합성 및 표적 단백질 저해 활성 평가 • 내인성 대사체 13-(S)-HODE와 15-(S)-HETE의 구조에 기반한 mTOR 저해제 발굴 √ 13-(S)-HODE과 15-HETE의 chirality 조절 합성 조건 확립 √ 13-(S)-HODE, 13-(R)-HODE, 15-(S)-HETE의 scale-up 합성 (50 mg 이상) √ 13-HODE 유도체 합성 및 mTOR kinase 저해 활성 평가 √ 13-(S)-HODE의 항암 활성 평가 □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성) • 전이성전립선암 바이오마커인 hepsin과 PSMA에 결합하는 물질을 생체 내 기질의 화학구조를 기반으로 신규 화합물을 설계하고 합성함. 이는 전립선암뿐만 아니라 다른 암종 또는 바이러스 감염에 관여하는 type II 단백질에 결합하는 신규 저해제를 도출하는 데 활용이 가능함 • Hepsin과 PSMA에 결합하는 nM 수준의 화합물은 광학/방사성동위원소 표지화 연구뿐만 아니라 cytotoxic한 항암제을 결합하여 치료제 개발의 전달체로도 개발 가능함 • 13-HODE와 15-HETE를 포함하는 불포화지방산의 효율적인 합성 방법론은 다양한 지방산 합성에 활용이 가능함 • 과제를 통하여 도출한 hepsin과 PSMA 결합 리간드는 전립선암이 전이하는 경우 조기에 진단 또는 치료가 가능한 방사성동위원소를 도입하는 기제로 활용될 수 있음 (출처 : 연구결과 요약문 2p) |
